Компания DeSoto была основана Уолтером Перси Крайслером 4 августа 1928 года, а первый автомобиль производства этого предприятия был представлен уже в следующем году. Своё название компания получила от имени испанского исследователя и конкистадора Эрнандо Де Сото. Крайслер создал предприятие с целью ужесточить конкуренцию своим основным соперникам в классе автомобилей со средней стоимостью – автомобилям производства компаний General Motors, Studebaker и Willys-Knight.

Вскоре после основания DeSoto Уолтер Крайслер уладил все формальности относительно приобретения компании Dodge Brothers. Эта сделка «приподнесла» Chrysler Corporation сразу две компании в так называемом «mid-priced» классе. Если бы Крайслер немного раньше сумел приобрести Dodge Brothers, то компании DeSoto, вероятнее всего, не существовала бы вообще.

В самые первые годы существования компании DeSoto стратегия Крайслера давала положительные результаты – все машины DeSoto стоили дешевле, нежели автомобили производства Dodge. Несмотря на экономию во всём, продажи DeSoto были очень хорошими, а в 1932 году по количеству продаж в своей категории компания опередила Dodge на 25 тысяч автомобилей. Тем не менее, Chrysler Corporation в следующем году вынудила DeSoto сдать позиции на рынке, дабы стимулировать рост продаж Dodge Brothers. Когда же ситуация в стане DeSoto серьёзно ухудшилась, компания Chrysler решила выпускать на заводах предприятия свою модель Airflow.

Однако установленное на этот автомобиль шасси производства DeSoto, а также убогий дизайн не способствовали повышению популярности этого автомобиля и всей компании среди потребителей. Разрабатывая новые модели, DeSoto, в отличие от Chrysler Corporation, которая ориентировалась на традиционные принципы, переработала Airflow. Обновлённый вариант автомобиля получил название Airstream и появился в 1935 году.

Кроме переработанного Airflow, ещё одной запомнившейся особенностью компании DeSoto в предвоенные годы стал выпуск с 1942 года в массовое производство первых на североамериканском рынке автомобилей с «всплывающими фарами» (конструкция автомобильных фар, при которой они скрываются, когда не используются).

После ограничения на производство автомобилей во время войны, компания DeSoto вернулась к производству гражданского транспорта с перезапуска линии 1942 года в качестве автомобилей уже 1946 года, но с некоторыми изменениями. В частности, на машинах отсутствовали скрытые фары, но были увеличены крылья – они занимали пространство до самых дверей, как на всех моделях Chrysler Corporation тех лет.

Вплоть до 1952 года компания DeSoto занималась производством двух основных моделей – Deluxe и Custom. В 1952 году к этим автомобилям добавилась модель Firedome. Однако уже через год модельный ряд был упразднён: Deluxe и Custom сняли с производства, а в к Firedome добавили автомобиль Powermaster с 6-цилиндровым двигателем. В те годы компания DeSoto достигла определённого пика с целым рядом моделей, популярных на рынке Соединённых Штатов (Firesweep, Firedome и Fireflite).

Выпущенный в 1956 году автомобиль модели DeSoto Adventurer принадлежал к классу мощных автомобилей-купе и поступил в продажу в 1960 году, когда был полностью завершён и доработан. А в 1956 году продажи DeSoto существенно возросли, в связи с чем, руководство предприятия было настроено на оптимистичный лад. Этот год стал памятным для компании ещё и потому, что автомобили DeSoto в первый и в последний раз в своей истории участвовали в гонках в качестве машин безопасности – на трассе Indianapolis-500.

В 1955 году вместе со многими моделями Chrysler">Chrysler Corporation конструкции автомобилей DeSoto были переработаны известным инженером Вирджилом Экснером. Экснер снабдил машины DeSoto рядом своих нововведений, что также положительно сказалось на продажах следующего года.

В 1957 году компания DeSoto разработала две линии автомобилей. Первая включала в себя корпуса Firesweep, Firedome и Fireflite, установленные на шасси Dodge 122" и оснащённые передними крыльями Dodge, а вторая состояла из Firedome, Fireflite и Adventurer, оснащённых большим шасси Dodge 126". В последующие годы три этих основных модели составляли весь ассортимент автомобилей DeSoto с небольшими изменениями в дизайне путём осуществления недорогих доработок (изменение цветов, увеличение бампера, изменение вида задних фар, замена внутренних приборов).

Через год экономический спад сильно ударил по продажам во всех отраслях. Это коснулось также и DeSoto – в 1958 продажи году упали по сравнению с предыдущим годом на 60% (это был худший финансовый год в истории DeSoto с 1938 года). Падение уровня продаж продолжилось и в течение последующих двух лет – в 1960 году они упали на 40% в сравнении даже с 1959 годом, в котором они уже были отнюдь не самыми высокими.

Тут же появились слухи о том, что компании DeSoto грозит банкротство и закрытие. Впервые возможность такого развития событий начали обсуждать осенью 1960 года, когда стало ясно, что цифры в графе «продажи» падали всё сильнее и стремительнее. Внедрение на рынок автомобиля модели Chrysler Newport, несомненно, ускорило принятие решения о свёртывании производства компании DeSoto, автомобили которой были сходны с Newport по размеру, стилю, цене и функционалу.

В течение 1960 года автомобили DeSoto поочередно снимались с конвейера. Процесс завершения производства DeSoto напоминал аналогичную ситуацию с компанией Packard. Официальное заявление руководства Chrysler">Chrysler было обнародовано 30 ноября 1961, всего лишь за 47 дней до планируемого введения нового модельного ряда 1961 года.

В то время на счетах Chrysler">Chrysler хранились миллионы долларов, принадлежащих DeSoto, поэтому производство автомобилей было увеличено, дабы израсходовать эти средства. Но когда дилеры Chrysler">Chrysler и Plymouth приняли на себя руководство над DeSoto, согласно действующему контракту, они не получили никакой компенсации от Chrysler">Chrysler за большое количество непроданных автомобилей. Более того, компания Chrysler запретила отправку автомобилей DeSoto со складов в течение всего декабря, что принесло убытки продавцам, которые стремились быстрей сбыть ненужный товар.